Pharmacogénétique : traiter un patient selon son patrimoine génétique pour limiter les dangers des médicaments

Avec Jean-Paul Tillement et Jean-Pierre Goullé
La pharmacogénétique est apparue il y a un demi-siècle : elle permet de prescrire des traitements sur mesure en fonction des profils génétiques des patients, réduisant ainsi les risques de toxicité et d’effets secondaires dus aux médicaments.


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Date de mise en ligne : 19 août 2007



Les médicaments, même lorsqu’ils sont prescrits selon les règles, sont une cause importante de morbidité et de mortalité. Dans une étude présentée devant l’Académie des sciences, le professeur Patrice Queneau a montré qu’environ 10 à 20% des malades admis dans un service de soins d’urgence l’étaient pour ce type d’accident. Au total, 410 produits ont pu être incriminés, dont le plus souvent les psychotropes, les diurétiques et les anticoagulants.

L’AFSSAPS a dénombré en 2002 en France 128 000 hospitalisations liés à l’ iatrogénie médicamenteuse

Plus de 99% du génome est commun à tous les humains. La fraction restante, bien qu’infime, est essentielle parce que les variations dans la séquence des acides nucléiques qu’elle comporte influencent la susceptibilité aux maladies, leur expression clinique et leur évolutivité et également la réponse aux médicaments, lorsque ces variations sont localisées dans des zones critiques.

Depuis une cinquantaine d’années, pour réduire les risques de mauvaises réception d’un médicament, la pharmacogénétique permet aux médecins de prescrire des traitements en fonction de la carte génétique du patient.
Cette méthode est actuellement utilisée pour la prescription d’anticancéreux, des traitements lourds que tous les organismes ne supportent pas.
Exemple : le 5-fluorouracil (5-FU), dérivé de l’uracile. Prescrit pour les cancers du sein et du colon, les malades à faible activité ne peuvent pas métaboliser le 5-FU ce qui provoque des phénomènes toxiques graves atteignant le système nerveux, la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal.

La pharmacogénétique est ausi valable pour les antivitamine K (anticoagulants) ainsi que certains psychotropes. Plus de 500.000 malades reçoivent en France des antivitamine K, dont 17.000 sont hospitalisés pour accident hémorragique ou thrombotique, ce qui représente 13% des hospitalisations pour accident iatrogène lié aux médicaments. Il serait certainement utile de baser la première prescription de Warfarine sur une analyse génétique.

À quel "CYP" appertenez-vous ? On peut classer la population en plusieurs groupes, qui réagissent différemment aux médicaments. _ Un polymorphisme génétique est décrit pour les CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C19. L’expression du génotype est appelée le phénotype. Pour le CYP2D6 par exemple, on peut distinguer trois phénotypes dans la population :
- les métaboliseurs ultra-rapides / ultrarapid metabolizers
- les métaboliseurs rapides / rapid metabolizers
- les métaboliseurs lents / poor metabolizers

Il existe une variation ethnique importante dans la prévalence des phénotypes. La prévalence des métaboliseurs lents dans la population blanche est de 5 à 10% pour le CYP2D6, de 0,2 à 1% pour le CYP2C9, et de 2 à 4% pour le CYP2C19.

- le CYP2D6*17 est trouvé essentiellement chez les noirs (20-35% de la population)
- le CYP2D6*10 est commun dans l’Asie du Sud-Est (50% de la population)
- le CYP2D6*4 n’est pas rare chez les caucasiens (12-21% de la population).

Ces trois variants sont associés à une activité réduite ou nulle et donc à un métabolisme lent exposant à des surdosages ou à des inefficacités thérapeutiques si l’enzyme transforme une prodrogue en médicament actif.
En revanche, le CYP2D6*2xn (plusieurs copies du gène) entraînant un gain de fonction est rencontré chez 10-16% des Ethiopiens et Arabes saoudiens, et expose à un sous dosage ou l’inverse si, là aussi, il y a activation d’une prodrogue. Le CYP2D6 a surtout été étudié dans le domaine des antidépresseurs et des anti-psychotiques. Ses variants associés à ceux du CYP2C19 expliquent nombre de réponses inappropriées à l’emploi des antidépresseurs et des antipsychotiques.

À long terme... ... Les médecins espèrent déterminer à quel génotype CYP2D6 ou CYP2C9 un individu appartient, avant de lui donner un traitement afin que lui soient prescrits les médicaments les mieux adaptés à son profil génétique.
Cette posologie plus ciblée permettrait sur le long terme de réaliser des économies non négligeables.

Pour Jean-Paul Tillement et Jean-Pierre Goullé, il est important de sensibiliser le corps médical au rôle de la génétique dans l’ingestion de médicaments.
Il est également nécessaire de prendre l’habitude de déclarer toute variation inattendue d’effet d’un médicament aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance, aux industriels concernés et aux laboratoires spécialisés, (il apparaîtra alors sur les effets indésirables de la notice du médicament).

Jean-Paul Tillement, pharmacologue, membre de l’Académie nationale de médecine et de pharmacie
Jean-Paul Tillement, pharmacologue, membre de l’Académie nationale de médecine et de pharmacie

Jean-Paul Tillement est professeur honoraire de pharmacologie à la faculté de médecine de Créteil (Paris-XII), membre de l’Académie de pharmacie et membre de l’Académie nationale de médecine.



Jean-Pierre Goullé, membre de l'Académie nationale de pharmacie
Jean-Pierre Goullé, membre de l’Académie nationale de pharmacie

Jean-Pierre Goullé est praticien hospitalier au Havre, au centre hospitalier régional, laboratoire de pharmacocinétique, de toxicologie et de biologie. Il est membre de l’Académie de pharmacie.

En savoir plus sur :
- L’AFSSAPS, agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
- Le rapport de Patrice Queneau à l’Académie nationale de médecine
- Les recommandations de l’Académie de pharmacie

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